Le Pr Delord répond à vos questions sur le vaccin personnalisé contre les cancers épidermoïdes.

Dans un précé­dent arti­cle, nous vous informions qu’un essai clin­ique de phase I* con­duit à l’IUCT-Oncopole, en col­lab­o­ra­tion avec le Pr Christophe Le Tourneau (Insti­tut Curie à Paris) est en cours auprès de patients nou­velle­ment diag­nos­tiqués pour un car­ci­nome épi­der­moïde ORL HPV négatif.  Le but est de tester la sécu­rité, la tolérance et l’efficacité des injec­tions sous cutanées de TG4050. Ce vac­cin per­son­nal­isé éduque le sys­tème immu­ni­taire pour lui per­me­t­tre de recon­naître et de détru­ire les cel­lules tumorales sans nuire aux cel­lules saines.

Objec­tif ? Prévenir les récidives.

Cette inno­va­tion sus­cite beau­coup d’espoir et d’interrogations chez les patients. Le pro­fesseur Delord a accep­té de répon­dre à leurs questions.

Com­ment est née l’idée de lancer un tel pro­gramme de recherche ?

L’idée n’est pas nou­velle. Depuis longtemps, les médecins spé­cial­istes du can­cer savent que le sys­tème immu­ni­taire joue un rôle déter­mi­nant dans la capac­ité qu’a le corps humain de se débar­rass­er (ou pas) d’une mal­adie infec­tieuse. Dans le domaine du can­cer, le sujet est évo­qué depuis près de 50 ans. Il y a déjà eu dans le monde des dizaines de ten­ta­tives pour essay­er de ren­forcer le sys­tème immu­ni­taire de patients traités, pour une leucémie ou un mélanome par exem­ple, afin de réduire le risque de récidive. Ces ten­ta­tives ont échoué parce qu’à l’époque, on man­quait de con­nais­sances sci­en­tifiques pour en com­pren­dre les mécan­ismes précis.

Compte-tenu des pro­grès sci­en­tifiques, de quelles straté­gies thérapeu­tiques dis­posent aujour­d’hui les médecins pour mod­i­fi­er le sys­tème immu­ni­taire des patients ?

Nous béné­fi­cions actuelle­ment de trois straté­gies pour traiter les patients en mod­i­fi­ant leur sys­tème immunitaire.

1 — La plus con­nue et util­isée mas­sive­ment, c’est l’immunothérapie. Il s’ag­it de médica­ments qui empêchent que le sys­tème immu­ni­taire ne soit blo­qué. L’immunothérapie des can­cers a pour but de « réveiller » le sys­tème immu­ni­taire et de l’éduquer pour qu’il élim­ine les cel­lules cancéreuses.

2 — Une autre stratégie con­siste à extraire des cel­lules immuno­com­pé­tentes du corps humain (ces cel­lules sont capa­bles de se défendre en tuant des cel­lules can­céreuses) et à les mod­i­fi­er pour leur appren­dre à atta­quer un antigène** exprimé sur la tumeur d’un patient. Ce proces­sus per­met de fab­ri­quer des sortes de sol­dats, en per­ma­nence activés, qui ne recon­nais­sent qu’une seule cible et qui l’at­taque­nt de façon très vio­lente et frontale. Cette stratégie a toute­fois une lim­ite : l’antigène con­tre lequel on éduque ces cel­lules immuno­com­pé­tentes doit être unique­ment exprimé par les cel­lules can­céreuses et non, par les cel­lules saines de l’or­gan­isme. Ces straté­gies peu­vent être envis­agées pour des can­cers très par­ti­c­uliers (leucémies, lym­phomes et cer­taines formes de myélomes) exp­ri­mant un antigène com­mun à toutes les cel­lules can­céreuses, mais peu ou pas exprimé dans le tis­su nor­mal. Dans le cas con­traire, des cel­lules saines seraient égale­ment détru­ites. C’est glob­ale­ment les straté­gies que l’on appelle celles des « Car‑T cells ».

3 — La dernière stratégie, celle du vac­cin per­son­nal­isé, est de con­sid­ér­er qu’il existe une caté­gorie d’antigène spé­ci­fique à la mal­adie can­céreuse appelée néoantigène. A mesure de leur repro­duc­tion, les cel­lules can­céreuses de cer­taines tumeurs mutent et fab­riquent de nou­veaux antigènes. Ces néoantigènes peu­vent être recon­nus par notre sys­tème immu­ni­taire. Celui-ci peut alors iden­ti­fi­er et détru­ire les cel­lules can­céreuses. Il est d’ailleurs très prob­a­ble que ce mécan­isme de repérage des néoantigènes nous per­me­tte d’éviter spon­tané­ment le développe­ment de can­cers. Mal­heureuse­ment, ce phénomène ne marche pas « à tous les coups ». C’est pourquoi nous cher­chons à l’activer avec un vac­cin per­son­nal­isé.  Dans notre étude, nous nous intéres­sons aux per­son­nes qui ont dévelop­pé un can­cer, plus pré­cisé­ment un car­ci­nome épi­der­moïde de la tête et du cou négatif au virus du papil­lome humain (HPV).

A quel pro­fil de patient s’adresse votre essai clinique ?

Les car­ci­nomes épi­der­moïdes sont des can­cers qui se ressem­blent énor­mé­ment d’un patient à l’autre. Mal­gré leur simil­i­tude, ces can­cers présen­tent des dif­férences : les muta­tions cel­lu­laires sont très vari­ables d’un patient à l’autre. Il n’y a pas deux patients ayant exacte­ment les mêmes muta­tions ! Au sein de notre équipe, avec les chirurgiens et les radio­thérapeutes, nous pou­vons pro­pos­er à des patients dont on vient de diag­nos­ti­quer un car­ci­nome épi­der­moïde d’en­tr­er dans notre pro­gramme de vac­ci­na­tion. Pour être éli­gi­ble, les patients doivent pou­voir être mis en rémis­sion com­plète après chirurgie et radio­thérapie. Notre objec­tif, via cet essai clin­ique, est d’aug­menter la prob­a­bil­ité qu’ils guéris­sent en les vac­ci­nant con­tre des antigènes qui n’au­raient pas été suff­isam­ment recon­nus par leur organ­isme. C’est un des car­ac­tères très inno­vant de ce pro­gramme. Il s’ag­it d’ef­fectuer un essai très expéri­men­tal chez des patients dont on pense qu’une bonne pro­por­tion d’en­tre eux est guérie.

Cela explique que les patients qui sont mal­heureuse­ment en rechute et dont la mal­adie est dev­enue métas­ta­tique ne sont actuelle­ment pas éli­gi­bles à ce pro­gramme. Ils pour­raient peut-être l’être, un jour, si les résul­tats promet­teurs se confirment.

Notre pro­gramme de recherche a actuelle­ment inclus une cinquan­taine de patients, soit, plus de la moitié des 80 patients qu’il est prévu d’inclure.

Y a‑t-il d’autres critères pour pou­voir faire par­tie de l’es­sai clinique ?

Aujour­d’hui, seuls deux cen­tres en France mènent ces recherch­es : l’In­sti­tut Curie à Paris et l’On­co­pole de Toulouse. Pour pou­voir par­ticiper à l’es­sai clin­ique, les patients doivent absol­u­ment être opérés dans l’un de ces deux cen­tres. Car la par­tie de la tumeur dont nous avons besoin pour effectuer le séquençage de l’ADN doit être con­gelée avec des tech­niques très par­ti­c­ulières qui per­me­t­tent d’analyser cet ADN dans de bonnes con­di­tions. Ain­si, une tumeur con­servée selon les tech­niques habituelles dans un autre hôpi­tal ne peut être util­isée, dans le cadre de notre étude, pour obtenir un vac­cin per­son­nal­isé. Cela pour­rait chang­er à l’avenir en fonc­tion de nos résul­tats. Par ailleurs, l’in­ter­ven­tion chirur­gi­cale doit laiss­er espér­er un taux de guéri­son impor­tant, avec un sys­tème immu­ni­taire qui ait des chances de bien réa­gir au vac­cin. Dans ces con­di­tions, les patients dont la tumeur serait trop volu­mineuse et/ou dont la tumeur ne pour­rait pas être enlevée avec une marge de résec­tion*** suff­isante ne peu­vent être inclus dans notre pro­to­cole d’es­sai clinique.

Pour être inclus dans l’es­sai clin­ique, les patients doivent être opérables : cela sig­ni­fie qu’ils doivent être en assez bonne forme pour être opérés. L’é­tude ne com­porte pas de critère d’âge mais les seniors dont la san­té est frag­ile, les patients ayant des mal­adies chroniques qui les frag­ilisent ne peu­vent y être inclus.

Enfin, les patients opérés plusieurs fois ne peu­vent pas non plus entr­er dans notre pro­gramme d’es­sai clin­ique car la plu­part d’entre eux ont déjà reçu des rayons. Or ces derniers mod­i­fient l’ADN des cel­lules can­céreuses au moment de la deux­ième ou de la troisième inter­ven­tion. Cela risque de pos­er prob­lème pour la pro­duc­tion du vac­cin personnalisé.

Pourquoi votre étude n’in­clut-elle pas les patients ayant un car­ci­nome épi­der­moïde HPV posi­tif ?

La stratégie thérapeu­tique, pour les patients ayant un car­ci­nome épi­der­moïde HPV négatif, n’est pas la même que celle des patients ayant un car­ci­nome épi­der­moïde HPV posi­tif. Les inter­ven­tions chirur­gi­cales sont moins fréquentes pour ces derniers. Nous recourons davan­tage aux rayons et à la chimio­thérapie. Pour ces patients, il existe d’autres pro­grammes, actuelle­ment à l’é­tude, per­me­t­tant de stim­uler le sys­tème immu­ni­taire de façon dif­férente. Il y a, par exem­ple, l’es­sai clin­ique 40 01 de la société Trans­gene qui pro­pose des vac­cins con­tre des pro­téines du Papillomavirus.

« Le vac­cin per­son­nal­isé — dédié à la préven­tion des récidives de car­ci­nomes épi­der­moïdes ORL HPV négatif — est por­teur d’e­spoir pour de nom­breux patients »

Jean-Pierre Delord, Pro­fesseur en Oncolo­gie Médi­cale, médecin inves­ti­ga­teur, directeur général de l’Institut Claudius Regaud à l’IUCT-Oncopole (Toulouse) 

Quelles sont les prin­ci­pales ques­tions aux­quelles votre essai clin­ique doit répondre ?

Il s’ag­it d’un pro­gramme de phase pré­coce, c’est-à-dire que nous devons en étudi­er la fais­abil­ité. Pour cela, nous devons pou­voir répon­dre à plusieurs ques­tions. Par exem­ple, est-il vrai­ment pos­si­ble de fab­ri­quer un vac­cin pour chaque patient ? A ce stade, nous savons que l’im­mense majorité, env­i­ron 80%, des patients pour lesquels nous avons ten­té de fab­ri­quer un vac­cin per­son­nal­isé a pu en béné­fici­er.  Par­fois, cela n’a pas été pos­si­ble : ces échecs sont liés à des dif­fi­cultés tech­nologiques qui seront améliorées continuellement.

Autres ques­tions : le vac­cin a‑t-il activé le sys­tème immu­ni­taire des patients? Si oui, est-ce activé de façon effi­cace ? Sur quels néoanti­genes ? Cette immu­nité enclenche-t-elle immé­di­ate­ment un effet du sys­tème immu­ni­taire, mais aus­si, une immu­nité à moyen et long terme ? Sur les 6 pre­miers patients qui ont béné­fi­cié du vac­cin per­son­nal­isé, le sys­tème immu­ni­taire a été stim­ulé dans 100% des cas. Et cela, à la fois sur des néoantigènes con­tre lesquels le sys­tème immu­ni­taire du patient avait déjà fonc­tion­né. Mais aus­si, sur des néoantigènes qu’il n’avait pas recon­nu jusqu’à présent. 

Nous dis­posons égale­ment de tech­niques qui nous per­me­t­tent de dire quels sont des lym­pho­cytes**** qui ont été activés grâce à tel ou tel antigène. Il s’ag­it là d’un enjeu majeur car si nous arrivons à affirmer qu’un néoantigène don­né est plus puis­sant que d’autres pour déclencher une réponse immu­ni­taire, nous pour­rons intro­duire ce dernier dans nos algo­rithmes afin que cet antigène soit sélec­tion­né en pri­or­ité. Ce qui nous per­me­t­trait de fab­ri­quer, à l’avenir, des vac­cins plus efficaces.

Notre étude devra égale­ment répon­dre à la ques­tion suiv­ante : les patients vac­cinés vont-ils mieux que les autres ? Nous ne pour­rons pas en apporter la preuve irréfutable tout de suite, cela pren­dra beau­coup plus de temps. Mais nous y répon­drons en addi­tion­nant les cas particuliers.

Con­crète­ment, com­ment se déroule cet essai clin­ique pour les patients et com­ment fab­riquez-vous ce vac­cin personnalisé ?

Les patients qui nous font con­fi­ance acceptent d’en­tr­er dans le pro­gramme de recherche. Pen­dant les  3 ou 4 pre­miers mois, nous nous occupons de soign­er leur can­cer : ils sont opérés (lors de l’in­ter­ven­tion la tumeur est extraite puis analysée), puis ils font de la radio­thérapie, éventuelle­ment asso­ciée à une chimio­thérapie.  Pen­dant ce temps, la tumeur est util­isée ain­si que des glob­ules blancs nor­maux des patients pour pou­voir extraire l’ADN de la tumeur, mais aus­si, l’ADN des cel­lules saines. La total­ité de l’ADN est alors séquencée. Les out­ils de séquençage que nous util­isons sont très puis­sants : ils nous per­me­t­tent d’obtenir, en quelques jours, pour chaque patient, des fichiers con­tenant des mil­liards de gènes. Cela nous per­met d’ob­serv­er les dif­férences entre les gènes du tis­su sain et ceux du tis­su tumoral. Grâce à des algo­rithmes d’in­tel­li­gence arti­fi­cielle, il est pos­si­ble de détecter une cen­taine de muta­tions cel­lu­laires, cha­cune à l’origine de néoantigènes.

Grâce à la tech­nolo­gie dévelop­pée par la société Trans­gene, capa­ble de sélec­tion­ner entre 30 et 40 muta­tions géné­tiques, une sorte d’ARN mes­sager est fab­riquée. Puis ces 30 ou 40 muta­tions sont insérées dans un vac­cin. Dans la mesure où ces dernières sont spé­ci­fiques à chaque patient, chaque vac­cin est dif­férent, per­son­nal­isé, pré­paré pour une per­son­ne don­née. Le vac­cin est com­posé d’un virus inof­fen­sif (appelé Mod­i­fied Vac­cine Ankara) qui est util­isé comme un « boos­t­eur » de sys­tème immunitaire.

Ce vac­cin est injec­té plusieurs mois après le traite­ment orig­inel (opéra­tion, radio­thérapie et/ou chimio­thérapie). Il est impor­tant d’at­ten­dre que les patients soient en rémis­sion com­plète avant de les vac­cin­er. Atten­tion toute­fois : le pro­to­cole de notre essai clin­ique divise les patients en deux groupes. Après un tirage au sort, cer­tains reçoivent le vac­cin après le traite­ment ini­tial, d’autres, n’en béné­fi­cient que dans l’éven­tu­al­ité où l’on observerait des signes de récidive de leur cancer.

Com­ment des patients ayant déjà obtenu un diag­nos­tic de car­ci­nome épi­der­moïde non HPV peu­vent, aujour­d’hui, béné­fici­er de cet essai clin­ique ?

Ces patients peu­vent con­tac­ter mon assis­tante, Françoise Oury, par mail : Oury.Francoise@iuct-oncopole.fr. Nous réé­val­uerons leur dossier médi­cal en équipe afin de véri­fi­er s’ils sont bien éli­gi­bles à notre essai clin­ique. Béné­fici­er du vac­cin per­son­nal­isé sig­ni­fie qu’il faut pou­voir se ren­dre à Toulouse ou à Paris pen­dant au moins 6 mois, ce qui peut être dis­suasif ou dif­fi­cile pour cer­tains patients rési­dant loin de ces régions. Par ailleurs, les per­son­nes qui souhait­eraient entr­er dans l’es­sai doivent avoir à l’e­sprit que pour 20% d’entre eux, la fab­ri­ca­tion du vac­cin n’aboutira pas (pour des raisons tech­nologiques que nous ne maîtrisons pas encore). Par ailleurs, l’es­sai clin­ique com­porte un tirage au sort : une par­tie des patients ne reçoit le vac­cin qu’en cas de récidive de la mal­adie. Le fait d’en­tr­er dans cet essai clin­ique ne garan­tit donc pas à 100% de béné­fici­er du vac­cin per­son­nal­isé à l’issue du traite­ment initial.

Pour ceux qui, après le tirage au sort, font par­tie du groupe rece­vant le vac­cin après le traite­ment ini­tial, la procé­dure est plus con­traig­nante. Ils doivent atten­dre deux mois après la fin de la radio­thérapie pour faire un pre­mier bilan. Ils ne peu­vent démar­rer la vac­ci­na­tion que si la rémis­sion com­plète est con­fir­mée. Béné­fici­er de la vac­ci­na­tion per­son­nal­isée néces­site beau­coup d’aller/retour à l’hôpi­tal : il faut s’y ren­dre une fois par semaine pen­dant 6 semaines d’af­filée pour faire une injec­tion, puis, des rap­pels sont néces­saires toutes les 3 à 4 semaines.

Dans com­bi­en de temps cet essai clin­ique pour­rait-il être mené à terme afin que le vac­cin puisse être disponible pour tous les patients atteints de car­ci­nome épi­der­moïde non HPV ?

L’é­tude doit démon­tr­er que le vac­cin per­met d’activer le sys­tème immu­ni­taire et cela, de façon effi­cace. Il fau­dra, par ailleurs, en apporter la preuve de façon sci­en­tifique : démon­tr­er que l’on guérit davan­tage de patients grâce ce vac­cin per­son­nal­isé. Il fau­dra donc un jour être capa­ble de pro­pos­er un essai thérapeu­tique réu­nis­sant plus de cen­tres et de patients.  Pour que ce vac­cin passe du mode expéri­men­tal à celui d’un médica­ment totale­ment indi­vid­u­al­isé (fab­riqué après avoir analysé la total­ité du génome du patient), autorisé pour tous les patients atteints de car­ci­nome épi­der­moïde non HPV (plus de 5000 cas par an), il fau­dra atten­dre quelques années… Il fau­dra pass­er du stade de décou­vreur à celui de bâtis­seur ! Le temps qui s’é­coulera entre ces deux stades n’est mal­heureuse­ment pas prévis­i­ble mais, raisonnable­ment, de l’ordre d’une dizaine d’années.

Le principe de ce vac­cin per­son­nal­isé pour­rait-il être trans­posé à d’autres types de cancer ?

Tout à fait : env­i­ron 40% des can­cers pour­raient faire  l’ob­jet de straté­gies de vac­ci­na­tion de ce type. Ce qui est vrai­ment ent­hou­si­as­mant, por­teur d’e­spoir pour de nom­breux patients.

Pro­pos recueil­lis par Sab­ri­na Le Bars et Hélia Hakimi-Prévot

* Un essai clin­ique pré­coce (ou essai de phase I) con­siste à éval­uer la sécu­rité d’emploi d’une nou­velle molécule, son devenir dans l’organisme, les effets indésir­ables qu’elle peut pro­duire chez l’homme et à obtenir les pre­miers élé­ments de son activ­ité anti-tumorale.

** Un antigène est un mar­queur con­sti­tué d’un morceau de pro­téine, exprimée à la sur­face d’une cel­lule, capa­ble de déclencher une réponse du sys­tème immunitaire. 

*** Les marges de résec­tion sont une sorte de sécu­rité que l’on prend au moment de la chirurgie. C’est-à-dire que l’on retire la tumeur et 1 à 2 cm sup­plé­men­taires autour pour lim­iter le risque de laiss­er des cel­lules tumorales qui pour­raient être à l’origine d’une récidive.

**** Les lym­pho­cytes sont des cel­lules du sys­tème immu­ni­taire plus com­muné­ment appelées glob­ules blancs.