Immunothérapie en oncologie ORL : un traitement qui s’appuie sur le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses

L’immunothérapie anti­cancéreuse vise à activ­er et/ou stim­uler le sys­tème immu­ni­taire, afin qu’il s’attaque à la tumeur. Actuelle­ment, un seul type de traite­ment est disponible en rou­tine en can­cérolo­gie tête et cou, mais des études se penchent sur d’autres approches. Le point sur les immunothérapies con­tre les can­cers ORL, avec le Dr Jérôme Fayette du Cen­tre Léon Bérard, le Dr Joey Mar­tin de l’Insti­tut Curie et le Dr Yun­gan Tao de Gus­tave Roussy.

Intro­duite en oncolo­gie depuis une ving­taine d’années, l’immunothérapie a déjà trans­for­mé la prise en charge de nom­breux can­cers. Les tumeurs de la tête et du cou en béné­fi­cient, puisque des traite­ments exis­tent déjà. De plus, la recherche avance à grands pas, dans le but de faire évoluer les pra­tiques et de soign­er de plus en plus de patients.

Qu’est-ce que l’immunothérapie contre le cancer ?

« L’immunothérapie con­siste à don­ner des armes au patient, afin que ce soit son sys­tème immu­ni­taire qui fasse le tra­vail et détru­ise la tumeur. Ce traite­ment ne fait rien directe­ment aux cel­lules can­céreuses, con­traire­ment à une chimio­thérapie par exem­ple », explique le Dr Jérôme Fayette, onco­logue médi­cal au Cen­tre Léon Bérard de Lyon. 

Bien que les cel­lules tumorales soient anor­males par rap­port à des cel­lules saines, le sys­tème immu­ni­taire ne les recon­naît pas tou­jours comme telles. Cer­taines cel­lules can­céreuses sont capa­bles de déjouer les mécan­ismes de défense de l’organisme. Le principe de l’immunothérapie est donc de rétablir l’action du sys­tème immu­ni­taire.

« L’immunothérapie con­siste à don­ner des armes au patient, afin que ce soit son sys­tème immu­ni­taire qui fasse le tra­vail et détru­ise la tumeur. »

Quelles immunothérapies sont utilisées contre les cancers ORL ?

Une seule classe thérapeu­tique est util­isée actuelle­ment en oncolo­gie tête et cou : les inhib­i­teurs de check­points, ou inhib­i­teurs de points de con­trôle, anti-PD1. Voici leur mode de fonc­tion­nement : la cel­lule can­céreuse exprime un mar­queur à sa sur­face, la pro­téine PDL1, qui s’accroche à un récep­teur PD1 présent sur les cel­lules immu­ni­taires. Une fois la liai­son entre PDL1 et PD1 instau­rée, le sys­tème immu­ni­taire est paralysé. L’immunothérapie anti-PD1 lève ce blocage, pour restau­r­er un fonc­tion­nement nor­mal des défens­es immunitaires.

Schéma mode d’action de l’immunothérapie anti-PD‑1

Env­i­ron 85 % des tumeurs ORL présen­tent la pro­téine PDL1 à leur sur­face. Un test est réal­isé en amont des traite­ments d’immunothérapie, pour véri­fi­er si le patient y est éli­gi­ble ou non. De plus, il peut arriv­er que le mar­queur PDL1 ne soit pas la seule voie de blocage du sys­tème immu­ni­taire par le can­cer. D’autres voies exis­tent, mais elles ne sont pas con­nues pour l’instant. Cela explique que, par­fois, les immunothérapies anti-PD1 ne sont pas effi­caces, sans qu’il soit pos­si­ble de le prévoir.

À ce jour, il existe deux médica­ments anti-PD1 employés con­tre les can­cers ORL en sit­u­a­tion de récidive et/ou métas­ta­tique unique­ment, admin­istrés par voie intraveineuse : le pem­brolizum­ab et le nivolumab. 

Le pem­brolizum­ab est indiqué pour des can­cers PDL1 posi­tifs (présen­tant le récep­teur PDL1) n’ayant pas été traités par chimio­thérapie au pla­tine, ou en cas de récidive ou d’apparition de métas­tases plus de 6 mois après cette chimio­thérapie. Le nivolum­ab est indiqué en cas d’échec de la chimio­thérapie au pla­tine, ou bien si une récidive ou des métas­tases sont observées moins de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

En pra­tique, les onco­logues peu­vent réfléchir à adapter ces indi­ca­tions. Les déci­sions quant aux traite­ments les plus adap­tés à chaque cas sont pris­es au cours d’une réu­nion de con­cer­ta­tion pluridis­ci­plinaire ou RCP.

Pour d’autres can­cers, hors voies aérodi­ges­tives supérieures, l’immunothérapie par inhib­i­teurs de points de con­trôle utilise des médica­ments ciblant des mar­queurs cel­lu­laires dif­férents. C’est le cas par exem­ple des anti-CTLA‑4 ou des anti-LAG‑3.

« Les anti-PD1 sont les seuls médica­ments d’immunothérapie actuelle­ment util­isés en oncolo­gie ORL. »

» Décou­vrez notre dossier com­plet dédié à l’ensemble des traite­ments anti­cancer en ORL

Quels sont les effets secondaires des immunothérapies contre les cancers ORL ?

Ils sont les mêmes pour les can­cers tête et cou que pour toute autre local­i­sa­tion. « Il peut arriv­er que le sys­tème immu­ni­taire soit trop stim­ulé et s’attaque au patient lui-même au lieu de s’attaquer seule­ment à la tumeur », informe l’oncologue médi­cal Dr Jérôme Fayette. Ces effets indésir­ables restent beau­coup plus rares que ceux d’autres traite­ments, comme les chimio­thérapies. Les effets les plus graves, c’est-à-dire les tox­i­c­ités de grade 3 et 4, touchent env­i­ron 15 % des per­son­nes soignées par immunothérapie.

« Les effets indésir­ables des immunothérapie restent beau­coup plus rares que ceux d’autres traitements. »

Ces effets indésir­ables peu­vent affecter tous les organes et touch­er le sys­tème diges­tif, le sys­tème res­pi­ra­toire, la peau, le foie, la thy­roïde, les glan­des sur­ré­nales, le pan­créas, le cœur, etc. Les prin­ci­paux effets sec­ondaires s’observent à tra­vers des tox­i­c­ités diges­tives ou endocrini­ennes. Dans les cas les plus sévères, heureuse­ment très rares, il est pos­si­ble de voir se dévelop­per un dia­bète, des trou­bles car­diaques ou neurologiques. 

En cas d’atteinte diges­tive ou res­pi­ra­toire notam­ment, les symp­tômes sont générale­ment tem­po­raires. « Un traite­ment immuno­sup­presseur peut être don­né. Il est ensuite pos­si­ble de décroître les dos­es et éventuelle­ment de l’arrêter une fois que les symp­tômes ont dis­paru », con­tin­ue le Dr Fayette.

L’oncologue du Cen­tre Léon Bérard avise : « Les patients doivent être infor­més de ces effets indésir­ables, même s’ils sont rares, de manière à réa­gir très rapi­de­ment et à con­sul­ter. Par exem­ple, face à une diar­rhée avec du sang, ou avec plus de 10 sell­es en 24 heures, il faut con­tac­ter immé­di­ate­ment l’équipe médicale. »

Notez que les effets sec­ondaires d’une immunothérapie survi­en­nent par­fois à dis­tance, même plusieurs semaines après l’arrêt du traite­ment. Sur­veil­lance et vig­i­lance s’imposent.

« Les patients doivent être infor­més de ces effets indésir­ables, même s’ils sont rares, de manière à réa­gir très rapi­de­ment et à consulter. »

Un autre type d’effet sec­ondaire peut être observé lors de l’administration d’immunothérapies, durant ou juste après la per­fu­sion : un « syn­drome de relargage des cytokines » ou « syn­drome de libéra­tion des cytokines ». Le sys­tème immu­ni­taire, activé de manière trop impor­tante, fab­rique une grande quan­tité de molécules appelées « cytokines ». Ces dernières provo­quent une inflam­ma­tion accrue dans l’organisme et engen­drent des com­pli­ca­tions légères à graves, allant de sim­ples symp­tômes grip­paux (fièvre, maux de tête, etc.) à des atteintes de dif­férents organes. Les immunothérapies anti-PD1 ne sont pas vrai­ment con­cernées par ce relargage mas­sif de cytokines, déclenché plutôt par d’autres types d’immunothérapies.

Immunothérapie et cancers ORL : où en est la recherche ?

Les anti-PD1 en péri-opératoire

Actuelle­ment réservées en France aux can­cers ORL récidi­vants ou métas­ta­tiques, les immunothérapies anti-PD1 pour­raient bien­tôt con­cern­er davan­tage de patients. Présen­tées lors du con­grès de l’American Soci­ety Of Clin­i­cal Oncol­o­gy (ASCO) en 2025, deux vastes études inter­na­tionales de phase 3 vien­nent de démon­tr­er l’intérêt de ces thérapies dans le cas de car­ci­nomes épi­der­moïdes locale­ment avancés résé­ca­bles, donc des can­cers prim­i­tifs et non des récidives. Les immunothérapies anti-PD1 aug­mentent de manière sig­ni­fica­tive la survie sans événe­ment. En d’autres ter­mes, elles aug­mentent le pour­cent­age de patients qui ne présen­tent pas de récidive ni de métas­tase plusieurs années après l’arrêt du traitement.

« La pre­mière étude — KEYNOTE-689 — con­cerne l’injection de pem­brolizum­ab en néo-adju­vant et en adju­vant, c’est-à-dire avant et après chirurgie, en com­plé­ment du traite­ment stan­dard par radio­thérapie ou radio-chimio­thérapie. La sec­onde — NIVOPOSTOP — con­cerne l’injection de nivolum­ab après chirurgie, en com­plé­ment d’un traite­ment par radio-chimio­thérapie », détaille le Dr Joey Mar­tin, ORL à l’Institut Curie à Paris.

L’étude académique GORTEC 2018-01 NIVOPOSTOP a été menée dans six pays, dont la France, où elle a été coor­don­née par le Dr Yun­gan Tao. L’onco-radiothérapeute de Gus­tave Roussy et prési­dent-élu du GORTEC (Groupe Oncolo­gie Radio­thérapie Tête Et Cou), com­mente : « Cette étude con­cerne des patients opérés d’un car­ci­nome épi­der­moïde locale­ment avancé de la bouche, de l’oropharynx, de l’hypopharynx ou du lar­ynx, présen­tant au moins un fac­teur de haut risque de rechute. Deux groupes ont été con­sti­tués : le pre­mier rece­vait le traite­ment stan­dard par radio-chimio­thérapie après chirurgie, le sec­ond rece­vait le nivolum­ab après chirurgie en plus du traite­ment stan­dard par radio-chimio­thérapie. » Con­clu­sion : l’ajout du nivolum­ab a per­mis de dimin­uer de 24 % le risque de rechute et/ou de décès. Plus pré­cisé­ment, le taux de survie sans récidive ni métas­tase à 3 ans est passé de 52,3 % avec le traite­ment stan­dard à 63,1 % avec l’ajout de l’immunothérapie.

« Dans l’étude GORTEC 2018-01 NIVOPOSTOP, les don­nées de survie glob­ale sont encore atten­dues. Cepen­dant, l’ajout de l’immunothérapie aux traite­ments stan­dards actuels pour­rait très prochaine­ment être amené à devenir le nou­veau stan­dard thérapeu­tique dans la prise en charge postopéra­toire des car­ci­nomes épi­der­moïdes ORL locale­ment avancés à haut risque de rechute », affirme le Dr Tao.

Suite à l’étude KEYNOTE-689, l’ajout du pem­brolizum­ab avant et après chirurgie en com­plé­ment du traite­ment stan­dard pour ces patients est déjà approu­vé aux États-Unis par la Food and Drug Admin­is­tra­tion (FDA) et au niveau européen, par l’Agence européenne des médica­ments ou Euro­pean Med­i­cines Agency (EMA).

« L’ajout de l’immunothérapie aux traite­ments stan­dards actuels pour­rait très prochaine­ment être amené à devenir le nou­veau stan­dard thérapeu­tique dans la prise en charge postopéra­toire des car­ci­nomes épi­der­moïdes ORL locale­ment avancés à haut risque de rechute. »

» Pour com­pren­dre com­ment sont réal­isés les essais clin­iques, voici un arti­cle détail­lé.

La recherche sur les anticorps bispécifiques

Il s’agit d’un autre type d’immunothérapie, dont le mode d’action est dif­férent de celui des inhib­i­teurs de check­points. L’ORL Dr Joey Mar­tin détaille : « À la dif­férence des anti-corps mon­o­clonaux, qui ciblent un seul mar­queur à la sur­face des cel­lules tumorales et dont font par­tie les inhib­i­teurs de check­points, les anti­corps bis­pé­ci­fiques s’accrochent à deux cibles dis­tinctes. Ils peu­vent inhiber le sig­nal de pro­liféra­tion tumorale, cibler les cel­lules tumorales respon­s­ables des récidives mais égale­ment déclencher une réac­tion immunitaire. »

Il n’existe pas encore d’anticorps bis­pé­ci­fiques employés en rou­tine en oncolo­gie ORL. Cepen­dant, de nom­breuses molécules sont en développe­ment et trois d’entre elles sem­blent bien avancées. Elles présen­tent une cible com­mune : l’EGFR ou Epi­der­mal Growth Fac­tor Recep­tor, récep­teur de fac­teur de crois­sance épi­der­mique pou­vant être retrou­vé en quan­tité très impor­tante à la sur­face des cel­lules can­céreuses. La sec­onde cible varie selon les médica­ments dévelop­pés, tous testés à ce jour sur des can­cers ORL métas­ta­tiques ou en récur­rence non-opérable.

Le petosem­tam­ab, « l’un des plus promet­teurs » selon le Dr Joey Mar­tin, cible le récep­teur LGR5. « La fix­a­tion à l’EGFR et au LGR5 à la sur­face de la cel­lule tumorale, per­met une inter­nal­i­sa­tion de l’anticorps et un meilleur blocage de l’action de l’EGFR, c’est-à-dire de la pro­liféra­tion tumorale. Dans l’étude de phase 2, le médica­ment était asso­cié à l’immunothérapie anti-PD1 pem­brolizum­ab, et obte­nait un taux de réponse de 60 %. » Le taux de réponse cor­re­spond au pour­cent­age de patients dont le can­cer a régressé ou dis­paru après traitement.

Deux autres médica­ments en phase d’essai sus­ci­tent l’intérêt : le ficer­a­fusp alfa et l’amivantamab. Les résul­tats prélim­i­naires sont très encour­ageants, mais des études à plus vaste échelle (en cours) devront les con­firmer pour espér­er des traite­ments acces­si­bles aux patients.

» Pour appro­fondir le mécan­isme d’action des anti­corps et en savoir plus sur la recherche des anti­corps-drogue con­jugué, décou­vrez l’article à ce sujet

Un vaccin thérapeutique à l’étude en oncologie ORL

Son annonce avait fait grand bruit dans le courant de l’année 2025. Un vac­cin thérapeu­tique (TG4050) a été testé en oncolo­gie tête et cou chez des patients présen­tant un can­cer résé­ca­ble HPV-négatif. À la dif­férence d’un vac­cin préven­tif, un vac­cin thérapeu­tique ne vise pas à empêch­er l’apparition d’une mal­adie, mais à la soigner. 

« Les vac­cins thérapeu­tiques ne visent pas à empêch­er l’apparition d’une mal­adie, mais à la soign­er. Un vac­cin thérapeu­tique con­tre les can­cers ORL est à l’étude. »

Le Dr Joey Mar­tin explicite : « Le vac­cin thérapeu­tique en développe­ment pour les can­cers ORL est fab­riqué à par­tir d’une biop­sie de la tumeur, réal­isée au moment de l’intervention chirur­gi­cale de résec­tion. Le lab­o­ra­toire iden­ti­fie 30 pro­téines exprimées par les cel­lules can­céreuses, les plus sus­cep­ti­bles de déclencher une réponse immu­ni­taire, et développe un vac­cin con­tenant ces pro­téines ou antigènes. Les injec­tions du vac­cin per­me­t­tent de stim­uler le sys­tème immu­ni­taire afin qu’il recon­naisse et détru­ise de manière ciblée les cel­lules tumorales. » 

Selon les pre­miers résul­tats, non seule­ment ce vac­cin per­me­t­trait d’éviter les récidives, mais il offrirait aus­si une pro­tec­tion durable après la dernière injec­tion (car­ac­térisée par la présence dans l’organisme de cel­lules immu­ni­taires — des lym­pho­cytes T — spé­ci­fique­ment adap­tées pour com­bat­tre la tumeur).

Une étude de phase 3 est en cours pour con­firmer ces observations.

Les pistes de recherche sur les thérapies cellulaires

Le « trans­fert adop­tif de cel­lules » con­siste à apporter des cel­lules au patient afin qu’il béné­fi­cie de leurs fonc­tions immu­ni­taires. En can­cérolo­gie, deux thérapies sont en développe­ment, déjà employées dans les can­cers héma­tologiques : les cel­lules CAR‑T  et les TILs. 

Les cel­lules CAR‑T (pour Chimeric Anti­genic Recep­tor — T) sont des cel­lules immu­ni­taires appelées lym­pho­cytes T, prélevées dans le sang du patient, géné­tique­ment mod­i­fiées pour recon­naître et atta­quer les cel­lules tumorales, puis réinjectées. 

Les TILs (pour Tumor Infil­trat­ing Lym­pho­cytes ou lym­pho­cytes d’infiltration tumorale) sont égale­ment des lym­pho­cytes : de type B, T et NK pour « nat­ur­al killers » ou « tueurs naturels ». Ces cel­lules immu­ni­taires sont prélevées directe­ment à l’intérieur de la tumeur cette fois. Elles présen­tent une spé­ci­ficité : celle de recon­naître les cel­lules tumorales et de savoir com­ment les détru­ire. Le but ici est sim­ple­ment de les mul­ti­pli­er en lab­o­ra­toire, puis de les réinjecter. 

Une étude de phase 2 pub­liée en août 2025, menée aux États-Unis auprès de patients souf­frant d’un car­ci­nome épi­der­moïde de la tête et du cou récidi­vant et/ou métas­ta­tique, a éval­ué l’intérêt d’une thérapie par TILs. « Le taux de con­trôle de la mal­adie était de l’ordre de 76 % », selon le Dr Joey Mar­tin, de l’Institut Curie. 

Bien que forts intéres­sants, ces résul­tats restent très prélim­i­naires et ne per­me­t­tent pas d’envisager de traite­ment à court terme à base de TILs en oncolo­gie tête et cou. Ils ouvrent tout de même la voie à de nou­velles recherch­es sur cette classe thérapeu­tique en plein développement.

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Pro­pos recueil­lis par Vio­laine Badie

POUR ALLER PLUS LOIN :

- Écouter le pod­cast sur les récidives avec le Doc­teur Bur­gy, onco­logue ORL et Fabi­enne Kim­mel, psy­cho-onco­logue.
- Décou­vrir tous les soins de sup­port per­me­t­tant de soulager son quotidien.