Le Pr Delord répond à vos questions sur le vaccin personnalisé contre les cancers épidermoïdes.

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Dans un précédent article, nous vous informions qu’un essai clinique de phase I* conduit à l’IUCT-Oncopole, en collaboration avec le Pr Christophe Le Tourneau (Institut Curie à Paris) est en cours auprès de patients nouvellement diagnostiqués pour un carcinome épidermoïde ORL HPV négatif.  Le but est de tester la sécurité, la tolérance et l’efficacité des injections sous cutanées de TG4050. Ce vaccin personnalisé éduque le système immunitaire pour lui permettre de reconnaître et de détruire les cellules tumorales sans nuire aux cellules saines.

Objectif ? Prévenir les récidives.

Cette innovation suscite beaucoup d’espoir et d’interrogations chez les patients. Le professeur Delord a accepté de répondre à leurs questions.

Jean-Pierre Delord, Professeur en Oncologie Médicale, médecin investigateur, directeur général de l’Institut Claudius Regaud à l’IUCT-Oncopole (Toulouse)
Jean-Pierre Delord, Professeur en Oncologie Médicale, médecin investigateur, directeur général de l’Institut Claudius Regaud à l’IUCT-Oncopole (Toulouse)  — Crédits H. Ressayres 

Comment est née l’idée de lancer un tel programme de recherche ?

L’idée n’est pas nouvelle. Depuis longtemps, les médecins spécialistes du cancer savent que le système immunitaire joue un rôle déterminant dans la capacité qu’a le corps humain de se débarrasser (ou pas) d’une maladie infectieuse. Dans le domaine du cancer, le sujet est évoqué depuis près de 50 ans. Il y a déjà eu dans le monde des dizaines de tentatives pour essayer de renforcer le système immunitaire de patients traités, pour une leucémie ou un mélanome par exemple, afin de réduire le risque de récidive. Ces tentatives ont échoué parce qu’à l’époque, on manquait de connaissances scientifiques pour en comprendre les mécanismes précis.

Compte-tenu des progrès scientifiques, de quelles stratégies thérapeutiques disposent aujourd’hui les médecins pour modifier le système immunitaire des patients ?

Nous bénéficions actuellement de trois stratégies pour traiter les patients en modifiant leur système immunitaire.

1 — La plus connue et utilisée massivement, c’est l’immunothérapie. Il s’agit de médicaments qui empêchent que le système immunitaire ne soit bloqué. L’immunothérapie des cancers a pour but de « réveiller » le système immunitaire et de l’éduquer pour qu’il élimine les cellules cancéreuses.

2 — Une autre stratégie consiste à extraire des cellules immunocompétentes du corps humain (ces cellules sont capables de se défendre en tuant des cellules cancéreuses) et à les modifier pour leur apprendre à attaquer un antigène** exprimé sur la tumeur d’un patient. Ce processus permet de fabriquer des sortes de soldats, en permanence activés, qui ne reconnaissent qu’une seule cible et qui l’attaquent de façon très violente et frontale. Cette stratégie a toutefois une limite : l’antigène contre lequel on éduque ces cellules immunocompétentes doit être uniquement exprimé par les cellules cancéreuses et non, par les cellules saines de l’organisme. Ces stratégies peuvent être envisagées pour des cancers très particuliers (leucémies, lymphomes et certaines formes de myélomes) exprimant un antigène commun à toutes les cellules cancéreuses, mais peu ou pas exprimé dans le tissu normal. Dans le cas contraire, des cellules saines seraient également détruites. C’est globalement les stratégies que l’on appelle celles des « Car‑T cells ».

3 — La dernière stratégie, celle du vaccin personnalisé, est de considérer qu’il existe une catégorie d’antigène spécifique à la maladie cancéreuse appelée néoantigène. A mesure de leur reproduction, les cellules cancéreuses de certaines tumeurs mutent et fabriquent de nouveaux antigènes. Ces néoantigènes peuvent être reconnus par notre système immunitaire. Celui-ci peut alors identifier et détruire les cellules cancéreuses. Il est d’ailleurs très probable que ce mécanisme de repérage des néoantigènes nous permette d’éviter spontanément le développement de cancers. Malheureusement, ce phénomène ne marche pas « à tous les coups ». C’est pourquoi nous cherchons à l’activer avec un vaccin personnalisé.  Dans notre étude, nous nous intéressons aux personnes qui ont développé un cancer, plus précisément un carcinome épidermoïde de la tête et du cou négatif au virus du papillome humain (HPV).

A quel profil de patient s’adresse votre essai clinique ?

Les carcinomes épidermoïdes sont des cancers qui se ressemblent énormément d’un patient à l’autre. Malgré leur similitude, ces cancers présentent des différences : les mutations cellulaires sont très variables d’un patient à l’autre. Il n’y a pas deux patients ayant exactement les mêmes mutations ! Au sein de notre équipe, avec les chirurgiens et les radiothérapeutes, nous pouvons proposer à des patients dont on vient de diagnostiquer un carcinome épidermoïde d’entrer dans notre programme de vaccination. Pour être éligible, les patients doivent pouvoir être mis en rémission complète après chirurgie et radiothérapie. Notre objectif, via cet essai clinique, est d’augmenter la probabilité qu’ils guérissent en les vaccinant contre des antigènes qui n’auraient pas été suffisamment reconnus par leur organisme. C’est un des caractères très innovant de ce programme. Il s’agit d’effectuer un essai très expérimental chez des patients dont on pense qu’une bonne proportion d’entre eux est guérie.

Cela explique que les patients qui sont malheureusement en rechute et dont la maladie est devenue métastatique ne sont actuellement pas éligibles à ce programme. Ils pourraient peut-être l’être, un jour, si les résultats prometteurs se confirment.

Notre programme de recherche a actuellement inclus une cinquantaine de patients, soit, plus de la moitié des 80 patients qu’il est prévu d’inclure.

Y a‑t-il d’autres critères pour pouvoir faire partie de l’essai clinique ?

Aujourd’hui, seuls deux centres en France mènent ces recherches : l’Institut Curie à Paris et l’Oncopole de Toulouse. Pour pouvoir participer à l’essai clinique, les patients doivent absolument être opérés dans l’un de ces deux centres. Car la partie de la tumeur dont nous avons besoin pour effectuer le séquençage de l’ADN doit être congelée avec des techniques très particulières qui permettent d’analyser cet ADN dans de bonnes conditions. Ainsi, une tumeur conservée selon les techniques habituelles dans un autre hôpital ne peut être utilisée, dans le cadre de notre étude, pour obtenir un vaccin personnalisé. Cela pourrait changer à l’avenir en fonction de nos résultats. Par ailleurs, l’intervention chirurgicale doit laisser espérer un taux de guérison important, avec un système immunitaire qui ait des chances de bien réagir au vaccin. Dans ces conditions, les patients dont la tumeur serait trop volumineuse et/ou dont la tumeur ne pourrait pas être enlevée avec une marge de résection*** suffisante ne peuvent être inclus dans notre protocole d’essai clinique.

Pour être inclus dans l’essai clinique, les patients doivent être opérables : cela signifie qu’ils doivent être en assez bonne forme pour être opérés. L’étude ne comporte pas de critère d’âge mais les seniors dont la santé est fragile, les patients ayant des maladies chroniques qui les fragilisent ne peuvent y être inclus.

Enfin, les patients opérés plusieurs fois ne peuvent pas non plus entrer dans notre programme d’essai clinique car la plupart d’entre eux ont déjà reçu des rayons. Or ces derniers modifient l’ADN des cellules cancéreuses au moment de la deuxième ou de la troisième intervention. Cela risque de poser problème pour la production du vaccin personnalisé.

Pourquoi votre étude n’inclut-elle pas les patients ayant un carcinome épidermoïde HPV positif ?

La stratégie thérapeutique, pour les patients ayant un carcinome épidermoïde HPV négatif, n’est pas la même que celle des patients ayant un carcinome épidermoïde HPV positif. Les interventions chirurgicales sont moins fréquentes pour ces derniers. Nous recourons davantage aux rayons et à la chimiothérapie. Pour ces patients, il existe d’autres programmes, actuellement à l’étude, permettant de stimuler le système immunitaire de façon différente. Il y a, par exemple, l’essai clinique 40 01 de la société Transgene qui propose des vaccins contre des protéines du Papillomavirus.

« Le vaccin personnalisé — dédié à la prévention des récidives de carcinomes épidermoïdes ORL HPV négatif — est porteur d’espoir pour de nombreux patients »

Jean-Pierre Delord, Professeur en Oncologie Médicale, médecin investigateur, directeur général de l’Institut Claudius Regaud à l’IUCT-Oncopole (Toulouse) 

Quelles sont les principales questions auxquelles votre essai clinique doit répondre ?

Il s’agit d’un programme de phase précoce, c’est-à-dire que nous devons en étudier la faisabilité. Pour cela, nous devons pouvoir répondre à plusieurs questions. Par exemple, est-il vraiment possible de fabriquer un vaccin pour chaque patient ? A ce stade, nous savons que l’immense majorité, environ 80%, des patients pour lesquels nous avons tenté de fabriquer un vaccin personnalisé a pu en bénéficier.  Parfois, cela n’a pas été possible : ces échecs sont liés à des difficultés technologiques qui seront améliorées continuellement.

Autres questions : le vaccin a‑t-il activé le système immunitaire des patients ? Si oui, est-ce activé de façon efficace ? Sur quels néoantigenes ? Cette immunité enclenche-t-elle immédiatement un effet du système immunitaire, mais aussi, une immunité à moyen et long terme ? Sur les 6 premiers patients qui ont bénéficié du vaccin personnalisé, le système immunitaire a été stimulé dans 100% des cas. Et cela, à la fois sur des néoantigènes contre lesquels le système immunitaire du patient avait déjà fonctionné. Mais aussi, sur des néoantigènes qu’il n’avait pas reconnu jusqu’à présent. 

Nous disposons également de techniques qui nous permettent de dire quels sont des lymphocytes**** qui ont été activés grâce à tel ou tel antigène. Il s’agit là d’un enjeu majeur car si nous arrivons à affirmer qu’un néoantigène donné est plus puissant que d’autres pour déclencher une réponse immunitaire, nous pourrons introduire ce dernier dans nos algorithmes afin que cet antigène soit sélectionné en priorité. Ce qui nous permettrait de fabriquer, à l’avenir, des vaccins plus efficaces.

Notre étude devra également répondre à la question suivante : les patients vaccinés vont-ils mieux que les autres ? Nous ne pourrons pas en apporter la preuve irréfutable tout de suite, cela prendra beaucoup plus de temps. Mais nous y répondrons en additionnant les cas particuliers.

Concrètement, comment se déroule cet essai clinique pour les patients et comment fabriquez-vous ce vaccin personnalisé ?

Les patients qui nous font confiance acceptent d’entrer dans le programme de recherche. Pendant les  3 ou 4 premiers mois, nous nous occupons de soigner leur cancer : ils sont opérés (lors de l’intervention la tumeur est extraite puis analysée), puis ils font de la radiothérapie, éventuellement associée à une chimiothérapie.  Pendant ce temps, la tumeur est utilisée ainsi que des globules blancs normaux des patients pour pouvoir extraire l’ADN de la tumeur, mais aussi, l’ADN des cellules saines. La totalité de l’ADN est alors séquencée. Les outils de séquençage que nous utilisons sont très puissants : ils nous permettent d’obtenir, en quelques jours, pour chaque patient, des fichiers contenant des milliards de gènes. Cela nous permet d’observer les différences entre les gènes du tissu sain et ceux du tissu tumoral. Grâce à des algorithmes d’intelligence artificielle, il est possible de détecter une centaine de mutations cellulaires, chacune à l’origine de néoantigènes.

Grâce à la technologie développée par la société Transgene, capable de sélectionner entre 30 et 40 mutations génétiques, une sorte d’ARN messager est fabriquée. Puis ces 30 ou 40 mutations sont insérées dans un vaccin. Dans la mesure où ces dernières sont spécifiques à chaque patient, chaque vaccin est différent, personnalisé, préparé pour une personne donnée. Le vaccin est composé d’un virus inoffensif (appelé Modified Vaccine Ankara) qui est utilisé comme un « boosteur » de système immunitaire.

Ce vaccin est injecté plusieurs mois après le traitement originel (opération, radiothérapie et/ou chimiothérapie). Il est important d’attendre que les patients soient en rémission complète avant de les vacciner. Attention toutefois : le protocole de notre essai clinique divise les patients en deux groupes. Après un tirage au sort, certains reçoivent le vaccin après le traitement initial, d’autres, n’en bénéficient que dans l’éventualité où l’on observerait des signes de récidive de leur cancer.

Vaccin TG4050 Un essai clinique porteur d'espoir pour limiter les risques de récidives des cancers ORL épidermoïdes.
Vaccin TG4050 Un essai clinique porteur d’espoir pour limiter les risques de récidives des cancers ORL épidermoïdes. Crédits M. Paparazzo

Comment des patients ayant déjà obtenu un diagnostic de carcinome épidermoïde non HPV peuvent, aujourd’hui, bénéficier de cet essai clinique ?

Ces patients peuvent contacter mon assistante, Françoise Oury, par mail : Oury.Francoise@iuct-oncopole.fr. Nous réévaluerons leur dossier médical en équipe afin de vérifier s’ils sont bien éligibles à notre essai clinique. Bénéficier du vaccin personnalisé signifie qu’il faut pouvoir se rendre à Toulouse ou à Paris pendant au moins 6 mois, ce qui peut être dissuasif ou difficile pour certains patients résidant loin de ces régions. Par ailleurs, les personnes qui souhaiteraient entrer dans l’essai doivent avoir à l’esprit que pour 20% d’entre eux, la fabrication du vaccin n’aboutira pas (pour des raisons technologiques que nous ne maîtrisons pas encore). Par ailleurs, l’essai clinique comporte un tirage au sort : une partie des patients ne reçoit le vaccin qu’en cas de récidive de la maladie. Le fait d’entrer dans cet essai clinique ne garantit donc pas à 100% de bénéficier du vaccin personnalisé à l’issue du traitement initial.

Pour ceux qui, après le tirage au sort, font partie du groupe recevant le vaccin après le traitement initial, la procédure est plus contraignante. Ils doivent attendre deux mois après la fin de la radiothérapie pour faire un premier bilan. Ils ne peuvent démarrer la vaccination que si la rémission complète est confirmée. Bénéficier de la vaccination personnalisée nécessite beaucoup d’aller/retour à l’hôpital : il faut s’y rendre une fois par semaine pendant 6 semaines d’affilée pour faire une injection, puis, des rappels sont nécessaires toutes les 3 à 4 semaines.

Dans combien de temps cet essai clinique pourrait-il être mené à terme afin que le vaccin puisse être disponible pour tous les patients atteints de carcinome épidermoïde non HPV ?

L’étude doit démontrer que le vaccin permet d’activer le système immunitaire et cela, de façon efficace. Il faudra, par ailleurs, en apporter la preuve de façon scientifique : démontrer que l’on guérit davantage de patients grâce ce vaccin personnalisé. Il faudra donc un jour être capable de proposer un essai thérapeutique réunissant plus de centres et de patients.  Pour que ce vaccin passe du mode expérimental à celui d’un médicament totalement individualisé (fabriqué après avoir analysé la totalité du génome du patient), autorisé pour tous les patients atteints de carcinome épidermoïde non HPV (plus de 5000 cas par an), il faudra attendre quelques années… Il faudra passer du stade de découvreur à celui de bâtisseur ! Le temps qui s’écoulera entre ces deux stades n’est malheureusement pas prévisible mais, raisonnablement, de l’ordre d’une dizaine d’années.

Le principe de ce vaccin personnalisé pourrait-il être transposé à d’autres types de cancer ?

Tout à fait : environ 40% des cancers pourraient faire  l’objet de stratégies de vaccination de ce type. Ce qui est vraiment enthousiasmant, porteur d’espoir pour de nombreux patients.

Propos recueillis par Sabrina Le Bars et Hélia Hakimi-Prévot

* Un essai clinique précoce (ou essai de phase I) consiste à évaluer la sécurité d’emploi d’une nouvelle molécule, son devenir dans l’organisme, les effets indésirables qu’elle peut produire chez l’homme et à obtenir les premiers éléments de son activité anti-tumorale.

** Un antigène est un marqueur constitué d’un morceau de protéine, exprimée à la surface d’une cellule, capable de déclencher une réponse du système immunitaire. 

*** Les marges de résection sont une sorte de sécurité que l’on prend au moment de la chirurgie. C’est-à-dire que l’on retire la tumeur et 1 à 2 cm supplémentaires autour pour limiter le risque de laisser des cellules tumorales qui pourraient être à l’origine d’une récidive.

**** Les lymphocytes sont des cellules du système immunitaire plus communément appelées globules blancs.

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